När Enola Holmes mamma försvinner bestämmer hennes bröder Sherlock och Mycroft att lillasystern ska skickas till en internatskola. Men Enola hittar kodade meddelanden i sin mors kvarlämnade anteckningsbok och beslutar sig för att på egen hand ta reda på vad som egentligen har hänt. Inget hade dock kunnat förbereda henne för vad som väntar när hon börjar söka efter sanningen i Londons mörka gränder.
Den tecknade serien bygger på Nancy Springers bästsäljande mysterier med Sherlock Holmes tonårssyster i huvudrollen, som också har varit förlaga till två populära Netflix-filmer.